Michael Cosgrove, PhD

RESEARCH ABSTRACT

染色质结构生物学，表观遗传学

染色质的基本重复单位, the nucleosome, 是由一个圆盘状的组蛋白八聚体组成的，其周围包裹着大约150个碱基对的基因组DNA. 核小体通过形成转录因子和RNA聚合酶的位阻来调节对基因的访问. 不太清楚的是核小体在DNA上的定位是如何被调节的. 最近的研究表明，核小体在整个基因组中处于战略性位置, 即使是核小体位置的细微变化也会对基因表达产生深远的影响. 这些结果提高了核小体位置改变可能导致基因遗传沉默的可能性, 以及在组织层面产生新的形式和功能. 这种改变是独立于DNA序列的变化.e.(表观遗传改变)，也可能是自然选择作用下的另一种变异来源. 理解这一过程需要理解细胞如何编码核小体定位信息, 以及这些信息是如何被继承的. 这个过程的关键是进化上保守的组蛋白, the building blocks of nucleosomes; which, like DNA, 在DNA复制过程中是半保守的. 组蛋白的翻译后修饰为表观遗传性状的遗传传递提供了一种潜在的载体. 了解这个过程是如何工作的是当今生物学的核心问题之一.

我们正在努力了解调节组蛋白H3赖氨酸4 (H3K4)甲基化的分子机制。, 染色质转录活性状态遗传所必需的表观遗传标记. In humans, H3K4甲基化是由混合谱系白血病(MLL)酶组催化的, 它们的突变与白血病有关, solid tumors, and developmental abnormalities. 我们使用结构生物学的工具, 以了解MLL酶家族如何工作的分子机制. 我们把重点放在理解MLL在一个大的多亚基复合体的背景下的功能, called the MLL1 core complex. 我们发现MLL1核心复合体的一个组成部分是一种新的组蛋白甲基转移酶，我们称之为WRAD, 催化复合体内的二甲基化. 这一发现改变了我们对细胞内多重甲基化如何调节的理解范式, 这对基因表达的控制有着深远的影响. 我们对MLL家族酶的结构和酶学的研究将有助于了解它们在癌症和发育障碍中的作用, 并为新疗法的合理药物开发提供依据，帮助减轻人类的痛苦.

项目可用于研究MLL家族酶及其相互作用的蛋白质的结构和酶学, 使用x射线晶体学等技术, small angle X-ray scattering, analytical ultracentrifugation, 酶动力学与合理药物设计.

For more information see: http://www.cosgrovelab.org

Selected references:

Mayse, L.A., Imran, A., Karimi, G., Cosgrove. M.S., Wolfe, A.J., and Movileanu, L. (2022). 利用纳米孔解开蛋白质中心的识别复杂性. Nature Communications (Accepted).

Usher, E.T. Namitz, K.E.W., Cosgrove, M.S., Showalter, S.A. (2021)利用核磁共振光谱实时探测多个甲基化事件. Biophysical Journal 120 (21), 4710-4721.

Imran, A., Moyer, B.S., Canning, A.J., Kalina, D., Duncan, T.M., Moody, K.J., Wolfe, A.J., Cosgrove, M.S., and Movileanu, L. (2021) WDR5多任务高亲和力Win结合位点在限制和无限制条件下的动力学. Biochemical Journal 478, 2145-2161.

Namitz, K.E.W.*, Zheng, T.*, Canning, A.J., Alicea-Velazquez, N., Castenada, C.A.**, Cosgrove, M.S.**, and Hanes, S.D.**(2021)结构分析表明，Ess1通过二价锚定机制使RNA聚合酶II的羧基端结构域异构化. Communications Biology 4, 398. (* *共同第一作者，**共同通讯作者)

Zhao, J., Blayney, A., Liu, X., Jin, W. Yan, L., Ha, J., Gandy, L., Canning, A.J., Connelly, M., Yang, C., Liu, X., Xiao, Y., Cosgrove, M.S., Solmaz, S.R., Zhang, Y., Ban. D., Chen, J., Loh, S.N., and Wang, C. (2021) EGCG结合p53内在紊乱的n端结构域并破坏p53- mdm2相互作用. Nature Communications 12, 986.

Liao, L., Alicea-Velazquez, N.L., Langbein, L., Niu, X., Cai, W., Cho, E., Zhang, M., Debler, E., Yan, Q., Cosgrove, M.S.*, and Yang, H.* (2019). H3K14ac通过溴结构域协同作用的高亲和力结合, 3, 和5对PBRM1的分子和肿瘤抑制功能至关重要. Molecular Oncology 13, 811-823. *(Co-corresponding authors)

Alicea-Velázquez, N.L., Shinsky, S.A., Loh, D. M., Lee, J.H., Skalnik, D.G., and Cosgrove, M.S. (2016). 靶向破坏WD-40重复蛋白-5 (WDR5)与混合谱系白血病(MLL/SET1)家族蛋白之间的相互作用，特异性抑制MLL1和SETd1A甲基转移酶复合物. Journal of Biological Chemistry 291, 22357-22372.