William Brunken, PhD

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RESEARCH ABSTRACT

中枢神经系统(CNS)由细胞群组成，可以通过解剖学和生理学来识别. 也就是说，存在具有特定结构和功能的细胞群. 关于这种组织的两个基本问题是:(1)任何特定的神经元集合建立其身份的机制是什么;(2)集合找到彼此并建立其特定连接的机制是什么?

大量证据表明，表观遗传因素在调节发育的各个方面都很重要. 细胞外基质(ECM)是这类信号的丰富来源. 层粘连蛋白是ECM的关键成分，已知几种人类疾病是由层粘连蛋白基因或层粘连蛋白受体基因的遗传破坏引起的, 包括眼部疾病以及先天性脑畸形.

我们使用脊椎动物视网膜作为“简单”模型系统来研究ECM在中枢神经系统发育中的作用. 我们已经证明层粘连蛋白对视网膜的正常发育至关重要. 我们的数据表明，层粘连蛋白和耦合的信号级联调节了眼睛中广泛的发育事件. Using in vivo and in vitro experimental manipulations, 我们已经表明，各种层粘连蛋白的缺失导致视网膜发育不良. 这些缺失导致的异常包括光感受器发育不良和光感受器突触破坏. Dysgenesis of retinal ganglion cells, 突触细胞和小胶质细胞也是缺失后复杂表型的一部分. 除了破坏视网膜的神经组织, 视网膜血管发育受到严重干扰. 对这些破坏的分析将有助于我们对几种视网膜疾病的病理生物学的理解.

证实了视网膜作为大脑其他部分模型的效用, 我们已经证明层粘连蛋白突变体的皮层和小脑发育也被破坏. 层粘连蛋白突变小鼠的皮层层粘连被破坏, along with radial glial organization, 皮层神经元沿其迁移的主要细胞支架. 此外，大脑表面有异位神经元. 这些畸形表现了人类皮层发育不良的某些方面，称为鹅卵石无脑畸形. Indeed, mutations in one laminin gene in humans, Lamc3, 会导致限制性无脑畸形吗.

我们的研究表明，层粘连蛋白和层粘连蛋白相关基因对正常的中枢神经系统发育至关重要, 它们暗示层粘连蛋白突变与许多人类疾病有关. 我们的直接目标是确定参与这些过程的信号通路，以了解层粘连蛋白的正常发育和作用，以及它们在人类疾病中相互作用的分子. 我们的长期目标是将生物活性分子整合到聚合物中，用于神经修复策略.

Recent Selected Publications

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2. Gnanaguru, G., Bachay, G., Biswas, S., Pinzón-Duarte, G.A., Hunter, D.D., and Brunken, W.J., 含有β2和γ3链的层粘连蛋白调节视网膜星形细胞迁移和血管生成.Development 140: 2050-2061 2013 PMID: 23571221
3. Saghizadeh, M., Winkler, M.A., Kramerov, A.A., Hemmati, D., Ghiam, C.A., Dimitrijevich, S.D., Sareen, D., Ornelas. L., Ghiasi, H., Brunken, W.J., Maguen, E., Rabinowitz, Y.S., Svendsen, C.N., Jirsova, K., Ljubimov, A.V. 一种用于细胞培养的人羊膜脱细胞的简单碱性方法. PLoS One, 8(11): e79632. 2013 PMID: 24236148
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